Лечение рака: как российско-китайский альянс создает терапию будущего

Конкурс «Международное академическое сотрудничество» (МАС) направлен на развитие международных научных партнерств, расширение исследовательской повестки и междисциплинарного подхода в научно-исследовательской парадигме, а также привлечение студентов и аспирантов НИУ ВШЭ к участию в совместных фундаментальных научных проектах. На конкурс поступило 30 заявок от научных подразделений НИУ ВШЭ из всех кампусов университета. Партнерами проектов выступили 28 исследовательских и образовательных организаций из 9 стран мира: Бразилии, Индии, Ирана, Казахстана, Катара, Китая, ОАЭ, Сербии, Эфиопии. Наибольшее число заявок, как и годом ранее, подано совместно с академическими коллективами из университетов Китая. Конкурсная комиссия поддержала 8 научно-исследовательских проектов.

В сегодняшнем номере Юрий Порозов, доцент департамента информатики, заведующий Научно-учебной лабораторией био- и хемоинформатики Школы информатики, физики и технологий НИУ ВШЭ в Санкт-Петербурге, рассказывает о совместном проекте его лаборатории и научного коллектива Университета Цзясин (Jiaxing University, Китай) «Металлизированные фталоцианины как высокоэффективные фотосенсибилизаторы в фототерапии рака / Metallated Phtalocyanines as High-End Photosensitises in Phototherapy of Cancer».

— Как возникла идея вашего проекта? Какие задачи он должен решить?

— Когда в 2024 году ко мне обратились Михаль Хегер и Александр Новиков из СПбГУ с предложением подключиться к проекту, над которым команда профессора Хегера в Университете Цзясин работала уже несколько лет, я сразу понял, что это может стать основой серьезного научного партнерства. Проект касался разработки новых решений для фотодинамической терапии (ФДТ) опухолей, в частности одной из самых сложных и редких — внепеченочной холангиокарциномы (ВПХК).

ВПХК — это крайне агрессивная форма рака желчных протоков, при которой подавляющее большинство пациентов неоперабельны и вынуждены проходить паллиативную химиотерапию. Стандартная комбинация препаратов (гемцитабин и цисплатин) лишь немного продлевает жизнь — до 6–9 месяцев. На этом фоне ФДТ — минимально инвазивная методика, основанная на применении света и фотосенсибилизаторов, — показала в клинических исследованиях улучшение медианы выживаемости до 22 месяцев. Однако и у этой технологии есть свои ограничения: фототоксичность кожи и повторный рост опухоли после лечения.

Проект, в который мы включились, ставит перед собой задачу улучшить эффективность ФДТ за счет создания фотосенсибилизаторов нового поколения. Наши основные объекты — металлизированные фталоцианины (в частности, соединения цинка и алюминия), инкапсулированные в наночастицы.

— Как устроено сотрудничество между командами НИУ ВШЭ и китайского университета?

— Командное взаимодействие ВШЭ и Университета Цзясин построено на полной комплементарности наших подходов. Лаборатория профессора Хегера — признанный международный лидер в области экспериментальной ФДТ. Именно в его группе были идентифицированы шесть ключевых сигнальных путей, активация которых позволяет опухолевым клеткам сопротивляться фотодинамическому воздействию. Собраны библиотеки малых молекул-ингибиторов для четырех из них, что открывает путь к таргетной терапии. В моем подразделении — Научно-учебной лаборатории био- и хемоинформатики — мы разрабатываем сложные вычислительные модели взаимодействия этих ингибиторов с белками-мишенями, используя методы молекулярного докинга, молекулярной динамики и квантовой химии, а также рассчитываем энергетические и термодинамические параметры для оценки стабильности и эффективности связывания.

В 2024 году наши расчеты легли в основу статьи, сейчас находящейся на рецензии в Journal of Nanobiotechnology. Это стало первым серьезным шагом в формализации партнерства. Проект, представленный на конкурс «Международное академическое сотрудничество», стал логичным продолжением этой работы.

— Какие свойства металлизированных фталоцианинов делают их более перспективными для использования в фототерапии рака по сравнению с другими фотосенсибилизаторами?

— Металлизированные фталоцианины — это макроциклические соединения с центром из атома металла, обладающие рядом уникальных свойств, выгодно отличающих их от традиционных фотосенсибилизаторов. Во-первых, они поглощают свет в ближнем инфракрасном диапазоне (600–850 нм), что важно для лечения глубоко расположенных опухолей. Это позволяет использовать свет, который проникает глубже в ткани, чем видимый свет, применяемый в большинстве существующих фотосенсибилизаторов. Во-вторых, такие соединения обладают высокой квантовой эффективностью генерации синглетного кислорода — активной формы кислорода, которая играет ключевую роль в уничтожении опухолевых клеток при ФДТ. Металл в центре молекулы усиливает межсистемный переход электронов, что повышает эффективность превращения поглощенного света в активные формы кислорода, убивающие опухолевые клетки. Кроме того, металлизированные фталоцианины отличаются химической стабильностью и способны к разнообразным химическим модификациям, что позволяет тонко настраивать их свойства и улучшать селективное накопление в опухолевой ткани. Благодаря возможности замены центрального металла и введения различных функциональных групп эти соединения можно адаптировать под разные биологические условия и цели лечения. Структурные особенности металлизированных фталоцианинов способствуют более избирательному накоплению в опухолевой ткани, что снижает повреждение здоровых клеток.

Еще один важный шаг для повышения безопасности и эффективности — инкапсуляция в наночастицы. Крупные наночастицы не проходят через микрососуды кожи, что существенно снижает системную фототоксичность — распространенную проблему ФДТ, проявляющуюся в ожогах и повышенной чувствительности кожи к свету. Наноплатформы позволяют не только доставлять фотосенсибилизаторы, но и одновременно транспортировать ингибиторы сигнальных путей, которые активируются в опухоли после ФДТ и способствуют выживанию раковых клеток. Таким образом, комбинированное воздействие усиливает терапевтический эффект.

— Какие риски существуют при использовании фталоцианинов в фототерапии? И можно ли их минимизировать?

— Использование фталоцианинов в ФДТ сопровождается несколькими рисками. Во-первых, угрозой повышения чувствительности кожи к свету вследствие накопления фотосенсибилизатора в здоровых тканях, то есть фототоксичности. Во-вторых, угрозой агрегации молекул: водная среда способствует образованию агрегатов, что снижает эффективность и стабильность препаратов. В-третьих, возможны неблагоприятные иммунные реакции: аллергические и иммунные побочные эффекты. Наконец, в-четвертых, существуют ограничения глубины проникновения света: хотя ближний ИК-диапазон лучше проникает, лечение опухолей очень большой толщины остается проблемой.

Для снижения этих рисков мы планируем пробовать химическую модификацию молекул с целью повышения водорастворимости и предотвращения агрегации; инкапсуляцию в наночастицы, которые обеспечивают направленную доставку и препятствуют накоплению в коже; контроль параметров светового воздействия и дозы препарата, чтобы минимизировать побочные эффекты; постоянный мониторинг иммунного ответа на препарат.

— Какие результаты вы планируете получить в рамках этого проекта? И каковы перспективы их практического применения?

— Наши текущие задачи можно разделить на несколько блоков. Во-первых, это фундаментальные расчеты структуры и поведения цинк- и алюминий-фталоцианинов в различных средах: воде, мембранах, липопротеинах, при взаимодействии с белками плазмы крови, например с альбумином. Во-вторых, это моделирование стабильности этих соединений в липосомальных оболочках и их взаимодействия с внешними агентами (в частности, альбумином, ЛПНП, ЛПВП). В-третьих, на следующем этапе — тестирование взаимодействий ингибиторов с мишенями и подготовка к in vitro экспериментам в китайской лаборатории. Хочу особо подчеркнуть, что, хотя наша часть проекта — это высокопроизводительные вычисления и компьютерное конструирование, некоторую часть in vitro экспериментов мы, вероятно, сможем провести в дружественной лаборатории в Санкт-Петербургском национальном исследовательском академическом университете РАН имени Жореса Алферова. Мы ожидаем получить новые фотосенсибилизаторы с высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами, а также обоснованные рекомендации по их клиническому применению.

Ключевая роль в повышении эффективности терапии отводится интеграции ФДТ, использующей металлизированные фталоцианины, с другими методами лечения рака. Современная онкология требует комплексного подхода, сочетающего различные методы лечения для преодоления резистентности и гетерогенности опухолей. ФДТ с применением металлизированных фталоцианинов отлично сочетается с химиотерапией: фотосенсибилизаторы локально повышают чувствительность опухолевых тканей к цитостатикам, позволяя снизить их дозировки и уменьшить токсичность. Инкапсуляция фталоцианинов вместе с ингибиторами сигнальных путей блокирует механизмы клеточного выживания, усиливая химиотерапевтический эффект. Кроме того, фотодинамическое воздействие стимулирует противоопухолевый иммунный ответ, что открывает перспективы интеграции с иммунотерапией. Металлизированные фталоцианины способствуют образованию иммуногенных сигналов, которые усиливают эффективность ингибиторов контрольных точек и других иммунотерапевтических препаратов. Сочетание с таргетной терапией позволяет напрямую блокировать сигнальные пути, активируемые после ФДТ, снижая риск рецидивов и повышения устойчивости опухоли к лечению. ФДТ также может использоваться как дополнение к хирургии для уничтожения микроскопических остатков опухоли, а также в комбинации с радиотерапией, где она усиливает разрушение опухолевых клеток радиацией при минимальном повреждении здоровых тканей.

Таким образом, наш проект не ограничивается разработкой новых фотосенсибилизаторов — мы создаем мультифункциональные наноплатформы, интегрирующие ФДТ с современными методами лечения, что значительно расширяет терапевтические возможности и приближает нас к клиническому применению.

— Каковы перспективы дальнейшего развития вашего проекта?

— Дальнейшее развитие проекта связано с исследованием фотодинамической иммунотерапии — комбинации ФДТ и стимуляции иммунного ответа, оптимизацией производственных процессов и подготовкой к доклиническим испытаниям, разработкой мультифункциональных наноконструкций с диагностическими и терапевтическими функциями, расширением спектра применения фотосенсибилизаторов для лечения инфекций и воспалительных заболеваний.

Самое ценное в этом проекте — его системность и прикладной потенциал. Мы не просто улучшаем теоретическое понимание ФДТ. Мы закладываем основу для создания 4-го поколения фотосенсибилизаторов, которые могут быть использованы в клинической практике. В долгосрочной перспективе мы видим возможность не только опубликовать ряд совместных статей, но и подать патентные заявки на составы липосомальных препаратов.

Для меня лично это сотрудничество стало отличной возможностью встроить ВШЭ и мою лабораторию в международную сеть, работающую на стыке вычислительной химии, молекулярной биофизики и медицинских технологий. Мы проводим регулярные онлайн-семинары с китайскими коллегами, в 2025 и 2027 годах запланированы взаимные визиты и стажировки аспирантов. Я уверен, что этот проект не закончится с завершением текущего гранта, он положит начало долгосрочному сотрудничеству и, надеюсь, реальным терапевтическим приложениям.

14 июля